Aminoglycoside

Aminoglycoside umfassen antibakterielle Arzneimittel, die aus Aminozuckern bestehen, die durch eine glycosidische Bindung mit dem Aglyconfragment verbunden sind. Der erste Vertreter dieser Klasse, Streptomycin, wurde 1943 erhalten. Anschließend wurden viele weiter fortgeschrittene Aminoglycosidpräparate aus strahlenden Pilzen der Gattung Actinomyces erhalten (Streptomycin wurde aus einem der Vertreter dieser Gattung isoliert), dessen Spektrum der antimikrobiellen Aktivität über einen ziemlich weiten Bereich variiert. Aus diesem Grund wurde es notwendig, alle derzeit vorhandenen Aminoglycosid-Antibiotika nach Generationen zu klassifizieren:

• I Generation: Monomycin, Neomycin, Streptomycin, Kanamycin;
• II Generation: Gentamicin, Tobramycin, Sisomycin;
• III Generation: Netilmicin, Amikacin.

Die erste Generation ist aufgrund des relativ engen Aktivitätsspektrums und der ausgeprägteren Toxizität in Bezug auf die Verwendung am wenigsten bevorzugt.

Wirkmechanismus

Die bakterizide Wirkung wird durch die Eliminierung der Proteinsynthese in der Bakterienzelle (Blockierung auf der Ebene der t-RNA-Bindung an die Ribosomenuntereinheiten) realisiert..

Aktivitätsspektrum

Aminoglykoside sind sehr anfällig: Gr (-) - Mikroorganismen, die verschiedene Teile des Magen-Darm-Trakts (Shigella, Salmonella, E. coli, Enterobacter, Proteus und andere) betreffen, sowie den Erreger der Tuberkulose. Für die Behandlung der letzteren werden heute noch häufig Aminoglykoside der ersten Generation verwendet, da die Wirksamkeit dieser Arzneimittel in diesem Fall sehr hoch bleibt. Aminoglykoside der II- und III-Generation zeichnen sich durch eine hohe Anti-Pseudomonas aeruginosa-Aktivität aus.

Gr (+) - Kokken und einige Gr (-) - Kokken (Meningokokken, Gonokokken) zeigen eine mäßige Empfindlichkeit gegenüber Aminoglykosiden.

Es ist wichtig zu bedenken, dass es absolut nicht ratsam ist, außerklinische Formen der Lungenentzündung mit Aminoglykosiden (diese Klasse von Antibiotika wirkt sich nicht auf Pneumokokken aus) sowie durch Anaerobier verursachte Infektionen zu behandeln.

Am häufigsten werden Aminoglykoside bei schweren Infektionen durch Gr (-) Aeroben verschrieben:

• Sepsis;
• Meningitis (auch bei Kindern aus gesundheitlichen Gründen);
• Tularämie, Brucellose, Tuberkulose, Pest, LHC-Endokarditis;
• nosokomiale Pneumonie;
• Harnwegsinfektionen (mit Vorsicht bei Nierenfunktionsstörungen) und andere Beckenorgane in Kombination mit anti-anaeroben Antibiotika.

Um die Wirkung zu verstärken, werden Aminoglykoside häufig zusammen mit Beta-Lactamen verschrieben. Der Hauptnachteil der Antibiotika der Aminoglycosid-Reihe ist ihre hohe Toxizität. Die ausgeprägteste Oto- und Nephrotoxizität. Darüber hinaus entwickeln sich diese Effekte bei Kindern schneller. Die Langzeitanwendung von Aminoglykosiden ist mit einem irreversiblen Hörverlust behaftet. Darüber hinaus kann diese Klasse von Antibiotika die Toxizität anderer Arzneimittel (Schleifendiuretika, Lokalanästhetika, Muskelrelaxantien) erhöhen. All dies ermöglicht insgesamt nur einen vernünftigen und rationellen Einsatz von Aminoglykosiden bei Erwachsenen und Kindern - nur aus gesundheitlichen Gründen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Arzneimittel der Aminoglycosid-Reihe, Hörnerven-Neuritis, Schwangerschaft und Stillzeit, akutes Nierenversagen, Myasthenia gravis.

Klassenvertreter

Streptomycin (Streptomycin) - Aminoglycosid der 1. Generation. Aufgrund seiner starken Ototoxizität wird es derzeit nur sehr begrenzt eingesetzt. Hat seine Bedeutung bei der Behandlung von Tuberkulose (Antibiotikum der Wahl), Brucellose und Pest nicht verloren.

Kanamycin (Canamycinum) - ist im Wesentlichen eine modifizierte Version von Streptomycin. Existiert in Form von Monosulfat und Sulfat. Beide Salze von Kanamycin sind weniger toxisch als Streptomycin, aber immer noch nicht das Antibiotikum der Wahl bei der Behandlung von Tuberkulose. Kanamycin wird bei Resistenz des Koch-Bazillus gegen Anti-TB-Medikamente der Reihen I und II angewendet. Es wirkt gut auf die Gr (-) - und Gr (+) - Flora, ist jedoch, falls verschrieben, hauptsächlich zur Behandlung schwerer Gr (-) - Infektionen bestimmt. Unwirksam gegen Anaerobier, Pilze und Protozoen.

Die Dauer der Behandlung mit Kanamycin hängt von der Art der Erkrankung ab. Bei akuten Infektionsprozessen wird das Medikament bis zu 1 Woche eingenommen; bei chronischen - bis zu 20 Tagen. Bei Tuberkulose kann die Behandlungsdauer mehr als einen Monat betragen.

Freisetzungsverfahren: Pulver in Fläschchen zur Herstellung von parenteralen Lösungen von 500 oder 1000 mg Kanamycinmonosulfat (125.000 oder 250.000 Einheiten); 5 oder 10 ml Ampullen mit 5% iger Kanamycinmonosulfatlösung; 125 oder 250 mg Tabletten.

Gentamicinsulfat (Gentamycini-Sulfate) ist ein typischer Vertreter der zweiten Generation von Aminoglycosiden. Weniger giftig als Streptomycin. Es kann sowohl topisch als auch parenteral angewendet werden. Intramuskulär oder intravenös wird das Medikament verschrieben, auch bei nosokomialer Pneumonie, nachdem die Empfindlichkeit gegenüber Gentamicin bestätigt wurde, die die Pflanzenkrankheit verursacht hat. Vor Ort wird Gentamicin als Creme bei der Behandlung von Strepto- oder Staphylodermie, Furunkulose, eingesetzt. mit infektiösen Augenläsionen - in Form von Augentropfen. Die maximale Dauer der Behandlung mit Gentamicin sollte 14 Tage nicht überschreiten.

Freisetzungsmethode: Pulver in Fläschchen zur Herstellung von parenteralen Lösungen von 80 mg; 2 ml Ampullen mit 10.000, 20.000, 40.000, 60.000 oder 80.000 IE Gentamicin; 0,1% Salbe in Röhrchen mit 15, 30, 40 oder 80 g; 0,3% Augentropfen in 1,5 ml Röhrchen.

Amikacinsulfat (Amikacini-Sulfate) - das beste in Bezug auf Verwendung und Toxizität Aminoglycosid (III-Generation). Wird parenteral bei schweren Infektionen der Bauchhöhle, der Beckenorgane und der Atmung (nosokomiale Pneumonie) angewendet. Wirksam bei infektiösen Prozessen, die durch Pseudomonas aeruginosa verursacht werden. In der Tuberkulose-Therapie ist es ein Reservemedikament. Der Hauptnachteil des Arzneimittels: hohe Kosten.

Tägliche Dosierung: maximal 1,5 g / Tag. Die maximale Kursdauer beträgt 10 Tage. Zusätzlich zu einer möglichen Schwerhörigkeit und Nierenfunktion kann Amikacin das Hämatopoese-System hemmen. Die Liste der Kontraindikationen ähnelt der für alle Generationen von Aminoglykosiden..

Freisetzungsverfahren: Pulver zur Herstellung von Injektionslösungen von 100, 250 oder 500 mg; 12,5% - oder 25% ige Lösung in Ampullen von 2 ml; 5% Gel in Röhrchen von 30 g.

Aminoglycoside

Die klinische Hauptbedeutung von Aminoglycosiden ist ihre Aktivität gegen gramnegative Bakterien. Aminoglykoside haben eine starke und schnellere bakterizide Wirkung als R-Lactame, verursachen sehr selten allergische Reaktionen, sind jedoch im Vergleich zu p-Lactamen viel toxischer. Aminoglycoside werden nach Generationen klassifiziert (Tabelle 5-9)..

Aktivitätsspektrum. Grampositive Kokken: Staphylokokken, einschließlich Penicillin-resistenter Staphylokokken und einiger Methicillin-resistenter S. aureus (Aminoglycoside II-III-Generationen); Streptokokken und Enterokokken reagieren mäßig empfindlich auf Streptomycin und Gentamicin. Gramnegative Bakterien: E. coli, Protea, Klebsiella, Enterobakterien, Zacken usw., P. aeruginosa (Aminoglycoside I-Ill-Generationen).

Tabelle 5-9. Klassifizierung von Aminoglycosiden

1. Generation	II Generation	III Generation
Streptomycin	Gentamicin	Amikacin
Neomycin	Tobramycin
Kanamycin	Netilmicin

Nur Streptomycin, Kanamycin und Amikacin wirken auf M. tuberculosis. Anaerobier und atypische Krankheitserreger resistent.

Pneumokokken sind gegen Aminoglykoside resistent, daher ist der Fehler ihre Verwendung bei ambulant erworbener Lungenentzündung.

Pharmakokinetik Sie werden praktisch nicht im Magen-Darm-Trakt resorbiert, aber bei intramuskulärer und intrapleuraler Verabreichung gut resorbiert. Im Vergleich zu P-Lactamen und insbesondere Makroliden erzeugen sie niedrigere Konzentrationen in Bronchialsekreten. Sie werden nicht in der Leber metabolisiert, sondern unverändert im Urin ausgeschieden. T 1/2 aller Medikamente - 2-3,5 Stunden. Bei Neugeborenen steigt T aufgrund der Unreife der Nieren auf 5-8 Stunden.

Unerwünschte Reaktionen. Ototoxizität (Vestibulotoxizität, Cochleatoxizität), Nephrotoxizität, neuromuskuläre Blockade.

Risikofaktoren für die Entwicklung von Nebenwirkungen: hohe Dosen; längerer Gebrauch (mehr als 7-10 Tage); Hypokaliämie, Dehydration; Läsionen des Vestibularapparates, Nieren; gleichzeitige Verabreichung anderer nephrotoxischer und ototoxischer Arzneimittel (Amphotericin B, Polymyxin B, Furosemid usw.); gleichzeitige oder vorherige Verabreichung von Muskelrelaxantien; Botulismus, Myasthenia gravis; schnelle intravenöse Verabreichung von Aminoglycosiden oder deren hohen Dosen in die Pleurahöhle.

Präventionsmaßnahmen gegen Nebenwirkungen. Überschreiten Sie nicht die maximale Tagesdosis, wenn die Konzentration der Aminoglykoside im Blut nicht bestimmt werden kann.

Überwachen Sie die Nierenfunktion vor der Verabreichung von Aminoglycosid und dann alle 2-3 Tage (Bestimmung des Serumkreatinins mit der Berechnung der glomerulären Filtration).

Beachten Sie die maximale Therapiedauer - 7-10 Tage.

Sie können nicht zwei Aminoglycoside gleichzeitig verschreiben oder ein Medikament durch ein anderes ersetzen, wenn das erste Aminoglycosid 7 bis 10 Tage lang angewendet wurde. Der zweite Kurs kann nicht früher als durch durchgeführt werden

Überwachung des Hör- und Vestibularapparats (ggf. Patientenbefragung, Audiometrie).

Hilfe bei Verdacht auf toxische Wirkungen. Zuallererst Drogenentzug. Eine Schwerhörigkeit ist normalerweise irreversibel, während die Nierenfunktion allmählich wiederhergestellt wird. Mit der Entwicklung einer neuromuskulären Blockade als Gegenmittel wird Calciumchlorid intravenös verabreicht.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten. Synergismus in Kombination mit Penicillinen oder Cephalosporinen (jedoch nicht in derselben Spritze!).

Antagonismus mit R-Lactam-Antibiotika und Heparin beim Mischen in derselben Spritze aufgrund physikalisch-chemischer Inkompatibilität.

Verstärkung der toxischen Wirkungen in Kombination mit anderen nephro- und ototoxischen Arzneimitteln (Polymyxin B, Amphotericin B, Furosemid usw.).

Indikationen. Aminoglycoside in Kombination mit (3-Lactamen werden bei Lungenentzündungen bei Neugeborenen eingesetzt, da einer der Hauptpathogene die gramnegative Flora ist. Darüber hinaus weist Gentamicin in Bezug auf die Clysterie einen Synergismus mit Ampicillin auf.

Lungenentzündung vor dem Hintergrund der sogenannten strukturellen Lungenläsionen (Entwicklungsstörungen, chronische Bronchitis usw.), bei denen eine gramnegative Flora besonders häufig ist.

Für den Fall, dass beschlossen wird, Aminoglykoside zu verschreiben, sollte ihre Wahl auf einem Spektrum von Aktivitäten und Sicherheit beruhen. Aufgrund der hohen Resistenz der gramnegativen Flora gegen Gentamicin wird empfohlen, nicht Gentamicin, sondern Netilmicin oder Amikacin zu verwenden. Unter Sicherheitsgesichtspunkten sollte Netilmicin bevorzugt werden, um das Risiko einer Ototoxizität und Nephrotoxizität zu verringern.

Eine spezielle Indikation für die Verabreichung von Aminoglykosiden ist die Tuberkulose, bei der nur drei Arzneimittel verwendet werden (Streptomycin, Kanamycin, Amikacin), die jedoch in Kombination mit anderen Arzneimitteln gegen Tuberkulose obligatorisch ist.

Prinzipien der Dosierung von Aminoglycosiden. Aufgrund der Tatsache, dass die Verwendung von Aminoglykosiden schwerwiegende unerwünschte Reaktionen hervorrufen kann und auch die Besonderheiten ihrer Pharmakokinetik (Ausscheidung über die Nieren unverändert) berücksichtigt werden, sollte besonderes Augenmerk auf die korrekte Berechnung der Aminoglykosiddosen gelegt werden. In diesem Fall sollten zwei wichtige Punkte berücksichtigt werden: Die Dosis der Aminoglykoside muss pro kg Körpergewicht berechnet werden. Die Dosis sollte an die individuellen Merkmale des Patienten angepasst werden (Alter, Nierenfunktion, Lokalisation der Infektion)..

Faktoren, die die Dosis von Aminoglycosiden bestimmen.

Art des Arzneimittels und Körpergewicht des Patienten. Dosen bei Kindern älter als 1 Monat. ::

• Amikacin - 15-20 mg / kg / Tag. in 1-2 Einführungen;
• Gentamicin - 3-5 mg / kg / Tag. in 1-2 Einführungen;
• Netilmicin - 4-6,5 mg / kg / Tag. in 1-2 Einführungen.

Die berechnete Einzeldosis kann für die Verabreichung auf das nächste praktisch akzeptable Volumen gerundet werden.

• Fettleibigkeit. Da Aminoglykoside in der extrazellulären Flüssigkeit verteilt sind und sich nicht im Fettgewebe ansammeln, sollten ihre Dosen für Fettleibigkeit reduziert werden. Wenn das ideale Körpergewicht um 25% oder mehr überschritten wird, sollte die auf das tatsächliche Körpergewicht berechnete Dosis um 25% reduziert werden. Bei unterernährten Patienten sollte die Dosis um 25% erhöht werden..
• Alter. Neugeborene sollten eine relativ hohe Dosis pro kg Körpergewicht erhalten, da sie ein erhöhtes Verteilungsvolumen haben. Die Gentamicin-Dosis beträgt also bis zu 7,5 mg / kg / Tag. Im Allgemeinen hängen bei Neugeborenen die Dosis von Aminoglykosiden und die Häufigkeit der Verabreichung von zwei Faktoren ab: dem Grad der Frühgeburt und dem postnatalen Alter. Dies ist auf die Unreife der Nierenfunktion zurückzuführen, deren Bildung nach der Geburt erfolgt.
• Nierenfunktion. Da Aminoglykoside unverändert im Urin aus dem Körper ausgeschieden werden, ist es bei eingeschränkter Nierenfunktion erforderlich, die Tagesdosis zu reduzieren. Der aussagekräftigste Indikator für die Nierenfunktion ist die endogene Kreatinin-Clearance (glomeruläre Filtration), die bei Kindern nach der Schwartz-Formel berechnet wird (Schwarz, 1987). Für die richtige Wahl der Aminoglykosiddosis müssen die Bestimmung des Serumkreatinins und die Berechnung seiner Clearance vor der Ernennung des Arzneimittels durchgeführt und alle 2-3 Tage wiederholt werden. Eine Abnahme der Clearance um mehr als 25% des Ausgangsniveaus weist auf eine mögliche nephrotoxische Wirkung von Aminoglycosiden hin. Eine Abnahme der glomerulären Filtration um mehr als 50% ist ein Hinweis auf die Abschaffung von Aminoglycosiden.
• Bei Nierenversagen beträgt die erste Einzeldosis von Gentamicin und Netilmicin 1,5 bis 2 mg / kg und Amikacin 7,5 mg / kg. Die folgenden Einzeldosen werden durch die Formel bestimmt:
  1. Dosis (mg) x KK, 100, wobei KK - Kreatinin-Clearance in ml / min / 1,73 m2.

• Die Schwere und Lokalisation der Infektion. Bei einer Lungenentzündung werden die maximalen Dosen verschrieben. Patienten mit Mukoviszidose werden besonders hohe Dosen verabreicht, da ihre Verteilung der Aminoglykoside erheblich beeinträchtigt ist. Es ist jedoch wünschenswert, die Konzentration der Aminoglykoside im Blut zu bestimmen.

Vielzahl der Einführung. Traditionell werden Aminoglykoside 2-3 mal täglich verabreicht. Als Ergebnis zahlreicher Studien wurde jedoch gezeigt, dass in vielen Fällen die gesamte tägliche Dosis von Aminoglycosiden einmal täglich verabreicht werden kann. Mit einem einzigen Verabreichungsschema nimmt die klinische Wirksamkeit nicht ab, und die Häufigkeit von Nebenwirkungen kann sogar abnehmen.

Mit einer einzigen Injektion werden Aminoglykoside am besten 15 bis 20 Minuten lang tropfenweise intravenös verabreicht, da es schwierig ist, ein großes Volumen des Arzneimittels intramuskulär zu verabreichen.

Therapeutische Arzneimittelüberwachung. Für Aminoglycoside wurde ein Zusammenhang zwischen ihrer Konzentration im Blutserum, ihrer therapeutischen Wirkung und der Häufigkeit der Entwicklung von Ototoxizität und Nephrotoxizität hergestellt.

Tabelle 5-10. Therapeutische Konzentrationen von Aminoglycosiden im Serum

Eine Droge	Konzentration (μg / ml)
	Spitze, nicht weniger	Rest, nicht mehr
Gentamicin	6-10	2
Netilmicin	6-10	2
Amikacin	20-30	10

Gleichzeitig weist die Pharmakokinetik von Aminoglycosiden große individuelle Schwankungen auf. Infolgedessen weist mit der Einführung mittlerer Medikamentendosen ungefähr die Hälfte der Patienten subtherapeutische Konzentrationen auf.

Bei der Durchführung der Überwachung therapeutischer Arzneimittel bestimmen Sie:

• Spitzenkonzentration von Aminoglycosiden im Blutserum - 60 Minuten nach der intramuskulären Injektion des Arzneimittels oder 15 Minuten nach dem Ende der intravenösen Verabreichung;
• Restkonzentration - vor der Einführung der nächsten Dosis.

Das Finden einer Spitzenkonzentration, die nicht unter dem Schwellenwert liegt (Tabelle 5-10), zeigt die Angemessenheit der verwendeten Aminoglycosid-Dosis an. Hohe Spitzenkonzentrationen sind für den Patienten nicht schädlich. Der Wert der Restkonzentration über dem therapeutischen Niveau zeigt die Anreicherung des Arzneimittels und die Gefahr toxischer Wirkungen an. Reduzieren Sie in diesem Fall die Tagesdosis oder verlängern Sie das Intervall zwischen den Einzeldosen. Bei einmaliger Verabreichung der gesamten Tagesdosis reicht es aus, nur die Restkonzentration zu bestimmen.

Es hat eine hohe Cochleatoxizität und insbesondere eine Vestibulotoxizität, ist jedoch das am wenigsten nephrotoxische Aminoglycosid. Es wird hauptsächlich nur bei Tuberkulose eingesetzt..

Veraltete Droge. Es behält seine Bedeutung nur bei Tuberkulose (als Zweitlinienmedikament).

Das Hauptaminoglycosid der zweiten Generation. Im Vergleich zu Kanamycin ist es aktiver, auch gegen Mikroflora, resistent gegen Aminoglycoside der ersten Generation. Wirkt auf Pseudomonas aeruginosa.

Warnungen. Gegenwärtig haben aufgrund der weit verbreiteten (oft unangemessenen) Verwendung von Gentamicin viele nosokomiale Mikroorganismen, hauptsächlich Pseudomonas aeruginosa und Klebsiella, eine sekundäre Resistenz gegen das Arzneimittel erworben.

Dosierung. Neugeborene: parenteral - 5-7,5 mg / kg / Tag in 2-3 Injektionen.

Kinder unter 12 Jahren: parenteral - 3-5 mg / kg / Tag in 1-2 Verabreichungen.

Netromycin

Aktiv gegen bestimmte nosokomiale Stämme von gramnegativen Bakterien, die gegen Gentamicin resistent sind. Im Vergleich zu Gentamicin weist es eine geringere Ototoxizität und Nephrotoxizität auf. Dosierung. Parenteral - 4-6,5 mg / kg / Tag in 1-2 Verabreichungen.

Amikin

Es ist das wirksamste Aminoglykosid. Es betrifft viele Stämme von gramnegativen Bakterien (einschließlich P. aeruginosa), die gegen Gentamicin und andere Aminoglycoside der zweiten Generation resistent sind. Aktiv gegen M. tuberculosis.

Zur Behandlung von gramnegativen Infektionen durch mehrfach resistente Mikroflora. Unter Aminoglykosiden zur empirischen Behandlung der nosokomialen Pneumonie am meisten bevorzugt.

Dosierung. Parenteral - 15-20 mg / kg / Tag in 1-2 Injektionen.

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Aminoglycoside

1. Kleine medizinische Enzyklopädie. - M.: Medizinische Enzyklopädie. 1991–96 2. Erste Hilfe. - M.: Große russische Enzyklopädie. 1994. 3. Enzyklopädisches Wörterbuch der medizinischen Begriffe. - M.: Sowjetische Enzyklopädie. - 1982-1984.

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Vertreter von Aminoglycosiden

Aminoglykoside sind Breitbandantibiotika. Wirken Sie auf gramnegative und einige grampositive Bakterien. Wirken Sie nicht auf Methicillin-resistente Staphylokokken.

Aminoglycoside dringen schlecht durch die Porine der Bakterienzellwand. Antibiotika (insbesondere Penicilline), die die Integrität der Zellwand verletzen, erleichtern das Eindringen von Aminoglycosiden in die Bakterienzelle.

Aminoglycoside dringen durch sauerstoffabhängigen aktiven Transport in die zytoplasmatische Membran von Bakterien ein (daher sind sie gegen anaerobe Bakterien unwirksam)..

Aminoglykoside dringen in das Zytoplasma einer Bakterienzelle ein und wirken auf die 30. Untereinheit der Ribosomen. Verletzen Sie die Anfangsstadien der Proteinsynthese auf den Ribosomen von Bakterien. Aminoglycoside stören das korrekte Lesen von mRNA. Infolgedessen verbinden sich andere Aminosäuren an Stelle A (Abb. 83) und es entstehen „unregelmäßige“ (nicht funktionelle) Proteine, die die zytoplasmatische Membran schädigen.

Bei höheren Dosen stören Aminoglycoside die Bildung von Polysomen. Unter dem Einfluss von Aminoglycosiden werden Polysomen in separate Ribosomen (Monosomen) unterteilt, die sich nicht entlang der mRNA bewegen können.

Somit verletzt die Wirkung von Aminoglycosiden:

1) Permeabilität der cytoplasmatischen Membran;

2) bakterielle Proteinsynthese.

Die Wirkung von Aminoglycosiden ist bakterizid.

Aminoglycoside sind hochpolare Verbindungen (Polykationen). Sie werden im Magen-Darm-Trakt praktisch nicht resorbiert und daher intramuskulär oder intravenös verabreicht. Überqueren Sie nicht die Blut-Hirn-Schranke. In den Glaskörper des Auges eindringen. Durch die Plazenta eindringen. In hohen Konzentrationen werden in den Geheimnissen der Drüsen Pleuraflüssigkeit, in den Gelenken bestimmt.

Aminoglykoside werden im Körper wenig metabolisiert; 50-60% werden unverändert über die Nieren ausgeschieden. Dies trägt zur Wirksamkeit von Aminoglykosiden bei Infektionskrankheiten der Nieren und der Harnwege bei. Gleichzeitig wird bei Nierenversagen die toxische Wirkung von Aminoglykosiden (Ototoxizität, Nephrotoxizität) verstärkt.

Aminoglycoside werden hauptsächlich bei schweren Infektionen eingesetzt, die durch aminoglycosidempfindliche Mikroorganismen verursacht werden (Sepsis, Peritonitis, Harnwegsinfektionen, Lungenentzündung, Wund- und Verbrennungsinfektionen)..

Folgende Generationen von Aminoglycosiden werden unterschieden:

I Generation - Streptomycin, Kanamycin, Neomycin;

II Generation - Gentamicin, Tobramycin;

III Generation - Amikacin, Netilmicin.

Streptomycin (Streptomycin) ist das erste offene Antibiotikum gegen Mycobacterium tuberculosis. Für die Entdeckung von Streptomycin erhielt S. A. Waksman (USA) 1952 den Nobelpreis. Er prägte den Begriff "Antibiotikum".

Streptomycin war auch ein hochwirksames Medikament gegen Pest, Tularämie und Brucellose. Wirksam gegen Kokken (Pneumokokken sind relativ stabil), hämophilen Bazillus, Klebsiella, Shigella, Salmonellen. Resistent gegen Streptomycin Anaerobier, Spirochäten, Rickettsien, Pseudomonas aeruginosa. Streptomycin wird bei Tuberkulose, Tularämie, Pest (zusammen mit Doxycyclin), Brucellose sowie Lungenentzündung und chronisch komplizierten Harnwegsinfektionen angewendet. Intramuskulär oder intravenös verabreicht.

Kanamycin (Kanamycin) wird zur Resistenz von Mycobacterium tuberculosis gegen Streptomycin verwendet.

Neomycin (Neomycin) wird aufgrund seiner höheren Toxizität nur lokal angewendet. Das Medikament wird während der enteralen Verabreichung nicht resorbiert und kann oral zur Behandlung von Enteritis sowie zur Unterdrückung der mikrobiellen Darmflora vor der Operation verschrieben werden.

Von den Aminoglycosiden der zweiten Generation wird am häufigsten Gentamicin verwendet..

Gentamicin (Gentamicin) wirkt gegen Staphylokokken, Enterokokken, Escherichia coli, Shigella, Salmonellen, Klebsiella, Proteus, Tularemia bacillus, Brucella. Im Gegensatz zu Arzneimitteln der ersten Generation wirken Gentamicin und andere Arzneimittel der zweiten Generation auf Pseudomonas aeruginosa. Anaerobe Bakterien, Meningokokken, blasse Treponeme, Mykoplasmen, Chlamydien und Legionellen sind gegen Gentamicin resistent. Gentamicin ist bei Tuberkulose unwirksam. Gentamicin wird intramuskulär oder intravenös (langsam oder tropfend; t_1/2 Gentamicin - 2-3 Stunden); 50-60% des unveränderten Gentamicins werden über die Nieren ausgeschieden.

Gentamicin wird bei Lungenentzündung, Lungenabszess, Sepsis, Peritonitis, Endokarditis durch Enterokokken (zusammen mit Benzylpenicillin), akuter Cholezystitis und Cholangitis, akuter und chronischer Pyelonephritis, Blasenentzündung, Prostatitis, eitrigen Infektionen der Haut, Weichteilen, Knochen (Osteomen) angewendet. mit Wund- und Verbrennungsinfektionen durch Gentamicin-empfindliche Mikroorganismen.

Gentamicin wird äußerlich bei Pyodermie, infizierten Wunden sowie bei Augenübungen bei Blepharitis und Bindehautentzündung in Form von Augentropfen angewendet (1 Tropfen 4-6 mal täglich)..

Nebenwirkungen von Gentamicin:

- beeinträchtigte Leberfunktion;

- Proteinurie, Muskelschwäche;

Gentamicin ist bei Myasthenia gravis kontraindiziert..

Tobramycin (Tobramycin) ähnelt in Eigenschaften und Verwendung Gentamicin. Wirksamer gegen Pseudomonas aeruginosa. In Form des Arzneimittels wird Tobrex als Augentropfen bei Blepharitis, Konjunktivitis, Keratokonjunktivitis und Iridozyklitis eingesetzt.

Aminoglycoside der dritten Generation - Amikacin, Netilmicin - ähneln im Wirkungsspektrum Gentamicin und Tobramycin. Wirksam gegen Bakterien, die gegen Aminoglykoside der Generationen I und II resistent sind.

Amikacin (Amikacin) - Aminoglycosid mit dem breitesten Wirkungsspektrum; Es wird zur Unwirksamkeit von Gentamicin eingesetzt. Wirksam gegen Mycobacterium tuberculosis.

Es reichert sich in der interzellulären Flüssigkeit an und wird von den Nieren mit einer hohen Konzentration im Urin ausgeschieden. Amikacin wird bei Lungenentzündung, Lungenabszess, Endokarditis, Nieren- und Harnwegsinfektionen, Osteomyelitis, Verbrennungsinfektion und komplexer Behandlung von Tuberkulose angewendet. Intramuskulär oder intravenös verabreicht.

Netilmycin (Netilmycin) hat ähnliche Eigenschaften wie Amikacin.

Von den anderen Aminoglycosiden werden Sysomycin, Paromomycin und Framycetin in der medizinischen Praxis verwendet.

Sisomycin (Sisomycin) wird intramuskulär oder intravenös bei Infektionen der Gallen- und Harnwege, Lungenentzündung, Meningitis, Peritonitis, Sepsis, infektiöser Arthritis und Osteomyelitis verabreicht.

Paromomycin (Paromomycin) wird im Magen-Darm-Trakt schlecht resorbiert. Innen mit Gastroenteritis, Enterokolitis, Salmonellose, Shigellose, Amöbiasis, Giardiasis sowie zur Vorbereitung auf die Darmchirurgie.

Framycetin (Framycetin) ist ein topisches Präparat. In Form eines Nasensprays gegen Rhinitis, Rhinopharyngitis, Sinusitis.

Nebenwirkungen von Aminoglykosiden:

1) nephrotoxische Wirkung (Schädigung der Nierentubuli) bei längerer Anwendung (Gentamicin> Tobramycin> Amikacin = Streptomycin, Netilmicin);

2) ototoxische Wirkung (irreversible Störungen der empfindlichen Zellen der Cochlea und des Vestibularapparates):

- Schwerhörigkeit wird häufig durch Amikacin, Netilmicin, Tobramycin verursacht;

- vestibuläre Störungen (Schwindel, Ataxie, Ungleichgewicht) verursachen häufig Amikacin, Streptomycin, Gentamicin; Die ototoxische Wirkung von Aminoglycosiden wird in Kombination mit Schleifendiuretika (Furosemid usw.), die ebenfalls ototoxische Eigenschaften haben, signifikant verstärkt.

- Störungen der neuromuskulären Übertragung (sie verhindern den Eintritt von Ca 2+ -Ionen in die Enden der motorischen Nervenfasern während der Depolarisation der präsynaptischen Membran); kann die Wirkung von curariformen Mitteln verstärken;

Aminoglykoside sind bei Myasthenia gravis kontraindiziert.

MODERNE AMINOGLYKOSIDE: WICHTIGKEIT IN INFEKTIONSPATHOLOGIE, MASSNAHMEN

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Seit der Entdeckung von Streptomycin bis heute haben Aminoglycoside ihre Bedeutung als wirksame Behandlung für Infektionen, die hauptsächlich durch gramnegative Mikroorganismen verursacht werden, beibehalten. Die praktische Bedeutung von Aminoglycosiden beruht auf einem breiten Spektrum an antibakterieller Wirkung und Aktivität gegen Mykobakterien. Neue Aminoglycoside sind hochwirksam gegen Pseudomonas aeruginosa und andere nicht fermentative gramnegative Bakterien.

Seit der Entdeckung von Streptomycin bis heute haben Aminoglycoside ihre Bedeutung als wirksame Behandlung für Infektionen, die hauptsächlich durch gramnegative Mikroorganismen verursacht werden, beibehalten. Die praktische Bedeutung von Aminoglycosiden beruht auf einem breiten Spektrum an antibakterieller Wirkung und Aktivität gegen Mykobakterien. Neue Aminoglycoside sind hochwirksam gegen Pseudomonas aeruginosa und andere nicht fermentative gramnegative Bakterien.

Seit der Entdeckung von Streptomycin haben Aminoglykoside ihre Bedeutung als wirksames Mittel bei der Behandlung von Infektionen, die hauptsächlich durch gramnegative Mikroben verursacht werden, beibehalten. Der praktische Wert von Aminoglycosiden ist auf ein breites Spektrum ihrer antibakteriellen Wirkung und Aktivität gegen Mykobakterien zurückzuführen. Neuere Aminoglycoside sind hochwirksam gegen Pseudomonas aeruginosa und andere nicht fermentative gramnegative Bakterien.

I.P. Fomina, Professorin, Leiterin des Labors für experimentelle Chemotherapie, Staatliches Wissenschaftliches Zentrum für Antibiotika, Moskau
I.P. Fomina, Professorin, Leiterin des Labors für experimentelle Chemotherapie, Staatliches Forschungszentrum für Antibiotika, Moskau

Seit der Entdeckung und Einführung des ersten Vertreters dieser Gruppe, Streptomycin, im Jahr 1944 haben Aminoglykoside ihre Bedeutung als wirksamstes Mittel zur Behandlung von Infektionen, die hauptsächlich durch gramnegative Mikroorganismen verursacht werden, beibehalten..
Der allgemeine Name "Aminoglycoside" wird für diese Gruppe von Verbindungen verwendet, da ihre Moleküle Aminozucker enthalten, die mit dem Aglyconteil des Moleküls (üblicherweise Cyclohexanderivaten) mit einer glycosidischen Bindung assoziiert sind.
Die Popularität von Aminoglykosiden und ihre praktische Bedeutung in der Medizin sind auf ein breites Spektrum antimikrobieller Wirkungen auf die meisten gramnegativen und grampositiven Mikroorganismen, die Aktivität gegen Mykobakterien und einige Protozoen zurückzuführen. neue Aminoglykoside - gegen Pseudomonas aeruginosa und andere nicht fermentative gramnegative Bakterien. Wichtige Merkmale der Wirkung von Aminoglykosiden sind ihre Aktivität gegen die meisten Krankheitserreger gefährlicher Infektionskrankheiten..
Table 1. Vergleichende antimikrobielle Aktivität moderner Aminoglycoside [1, 2, 3 - Zusammenfassung]

Aminoglycoside wirken bakterizid auf die mikrobielle Zelle und hemmen die Proteinsynthese auf der Ebene der Ribosomen. Der häufigste Resistenzmechanismus gegen Aminoglycoside ist die Produktion resistenter Bakterien von Enzymen, die diese Antibiotika inaktivieren (Phospho-, Acetyl-, Adenylyltransferasen). Alle Aminoglykoside haben ähnliche pharmakologische und pharmakokinetische Eigenschaften, verursachen Nebenwirkungen, die sich in Manifestation und Häufigkeit des Auftretens ähneln (oto-, nephrotoxische, Muskelrelaxantien usw.)..
Aminoglykoside werden in drei Gruppen eingeteilt (nach dem Zeitpunkt der Einführung in die Medizin und den Merkmalen des Wirkungsspektrums):

• Aminoglycoside der ersten Generation (Streptomycin, Neomycin, Monomycin, Kanamycin);
• moderne Aminoglycoside (Gentamicin - der erste Vertreter dieser Gruppe, der 1962 von M. Weinstein entdeckt wurde, und die nachfolgenden natürlichen Antibiotika dieser Gruppe - Sisomycin, Tobramycin);
• halbsynthetische Aminoglycoside (Amikacin, Netilmicin, Dibecacin, Isepamycin usw.).

Streptomycin ist das erste der in die Medizin eingeführten Aminoglykoside und behält seine Bedeutung als First-Line-Medikament bei Kombinationstherapien für verschiedene Formen der Tuberkulose, insbesondere bei gefährlichen Infektionen (Pest, Tularämie), bei der Kombinationstherapie bei Streptokokken-Endokarditis und einigen anderen Infektionen. Andere Aminoglykoside der ersten Generation haben aufgrund ihrer hohen Toxizität und Lücken im Wirkungsspektrum praktisch ihre Bedeutung als Mittel zur systemischen Behandlung von Infektionen verloren und werden hauptsächlich lokal, in seltenen Fällen oral, während der Darmsterilisation vor einer Dickdarmoperation oder zur selektiven Dekontamination eingesetzt. Moderne Aminoglykoside sind trotz der Erweiterung des Arsenals der Antibiotikatherapie aufgrund neuer Cephalosporine, Carbapeneme und Fluorchinolone immer noch wirksam bei der Behandlung schwerer Formen von Infektions- und Entzündungskrankheiten [1, 2]..

1. Antimikrobielles Spektrum von Aminoglycosiden

Gentamicin ist derzeit das Medikament der Wahl bei der Behandlung schwerer Formen von Infektions- und Entzündungskrankheiten, die durch dafür empfindliche Mikroorganismen verursacht werden. Es wirkt bakterizid auf die mikrobielle Zelle und wirkt gegen ruhende Kulturen und Proliferation. Die bakterizide Wirkung von Gentamicin wird verstärkt, wenn es mit Penicillinen oder Cephalosporinen kombiniert wird, auch wenn es in subinhibitorischen Konzentrationen zugesetzt wird. Der Synergismus mit Beta-Lactam-Antibiotika erstreckt sich auf alle anderen Aminoglycoside..
Gentamicin besitzt ein breites antimikrobielles Spektrum und eine hohe Aktivität gegen grampositive Mikroorganismen (Staphylococcus), die meisten gramnegativen (Escherichia coli, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Proteus spp., Yersinia spp., Brucella, Francisella, Campylobacter app., pathogene Enterobakterien Salmonella spp., Shigella spp.). Mäßig anfällig für dieses Antibiotikum Streptococcus Gruppe D, Str. Lungenentzündung, Neisseria meningitidis, Clostridium spp. Der Hauptunterschied zwischen Gentamicin und Aminoglycosiden der Generation I ist seine Aktivität gegen Pseudomonas aeruginosa. Es wirkt synergistisch in Kombination mit Benzylpenicillin, Ampicillin gegen Str. Feacalis, Str. Pyogene, Listeria monocytogenes; mit Azlocillin, Piperacillin gegen Pseudomonas aeruginosa, mit Cephalosporinen gegen Klebsiella [1].
Das Hauptproblem, das bei der Behandlung schwerer Infektionen auftritt und die Verwendung von Aminoglykosiden als Mittel zur empirischen Therapie erschwert, ist die Gentamicinresistenz. Dies ist besonders wichtig, wenn sofort mit der Behandlung schwerer Formen von Krankenhausinfektionen begonnen werden muss, die durch multiresistente Stämme verursacht werden. Infektionen bei Patienten mit Neutropenie, d. h. in Fällen, in denen Aminoglykoside ein unverzichtbarer Bestandteil der kombinierten atibiotischen Therapie sind. Gentamicin-resistente Stämme mit einer ziemlich hohen Häufigkeit werden unter Krankenhausstämmen von Pseudomonas aeruginosa, Entero-, Citrobacter spp., Proteus spp., Staphylococcus usw. gefunden..
Ein wichtiges Merkmal des antimikrobiellen Spektrums von Gentamicin ist seine Aktivität gegen Brucella, Francicella, Yersinia. Die Stämme dieser gegen seine Wirkung resistenten Krankheitserreger werden in der Klinik nicht nachgewiesen. Sie können jedoch leicht in vitro konstruiert werden..
Die Mehrheit der Campylobacter jejuni, C. fetus-Stämme reagiert empfindlich auf Gentamicin sowie auf andere Aminoglycoside (Amikacin, Sisomycin, Netilmicin usw.), was der Möglichkeit einer wirksamen Verwendung dieser Gruppe von Antibiotika bei der systemischen Behandlung schwerer Infektionen durch diese Krankheitserreger zugrunde liegt. Trotz der Empfindlichkeit gegenüber Gentamicin können Legionella spp. In vitro ist es bei der Behandlung von Legionellose unwirksam.
Alle Arten von nicht sporenbildenden gramnegativen Anaerobier (Fusobacterium spp., Prevotella melaninogenica, B. fragilis und andere Bakteroide anderer Arten; sporenbildende Anaerobier sind mäßig empfindlich oder resistent gegen Gentamicin) zeigen eine natürliche Resistenz gegen Gentamicin und andere Aminoglykoside und werden daher bei der Behandlung von gemischten aeroben Infektionen verschrieben in Kombination mit anti-anaeroben Antibiotika (Clindamycin, Cefoxitin, Metronidazol), mit denen es synergistisch ist. Gentamicin wirkt nicht auf Myco Bakterien spp. in klinisch signifikanten Konzentrationen; Pilze, die meisten Protozoen, sind ebenfalls resistent gegen ihre Wirkung; Eine mäßige Empfindlichkeit zeigt sich bei Mycoplasma pneumoniae, M. hominis [2]..
Die Resistenzmechanismen gegen Aminoglycoside sind vielfältig und sehen wie folgt aus:
1. Verletzung der Bindung von ribosomalen Proteinen aufgrund einer Abnahme der Affinität von Aminoglycosiden oder einer Änderung der Art ihrer Wechselwirkung mit Aminoacyltransport-RNA auf dem Ribosom.
2. Verminderte Penetration in die Zelle aufgrund einer Störung der Antibiotika-Transportsysteme (Veränderungen des Cytochrom-Systems, der Chinone der Atemwege, der Elektronentransportsysteme usw.).
3. Enzymatische Inaktivierung von Antibiotika. Diese Art von Resistenz hat die größte klinische Bedeutung; kodiert von Plasmidgenen. Der schnelle Transfer von R-Plasmiden von Zelle zu Zelle (durch Konjugation, Transduktion, Integration in das Chromosom usw.) liefert eine breite Verteilung von Gentamicin-resistenten Stämmen, insbesondere unter Ps. Aeruginosa und Enterobacteriaceae. Das Vorhandensein von R-Plasmiden in der Zelle bestimmt die Produktion von Enzymen, die Aminoglycoside durch Acetylierung, Adenylierung oder Phosphorylierung modifizieren.
Im Gegensatz zu Beta-Lactamasen werden Aminoglycosidin-aktivierende Enzyme nicht in den extrazellulären Raum sekretiert und beeinflussen das Arzneimittel außerhalb der Zelle nicht. Diese Enzyme befinden sich im periplasmatischen Raum oder im Zytoplasma der Zelle..
Modifizierte Aminoglycoside können die cytoplasmatische Membran nicht durchdringen und binden nicht an Ribosomen, d. H. Sie können sich als indifferente Mittel herausstellen, die den Zellstoffwechsel nicht verändern.
Natürliche Aminoglycoside werden eher durch Enzyme inaktiviert..
Mindestens drei Acetyltransferasen können am Acetylierungsprozess von Gentamicin teilnehmen: AAC-2 ', AAC-3 und AAC-6', die von verschiedenen Arten von gramnegativen Bakterien, AAS-6 'und Enterokokken produziert werden; Amikacin wird nur durch AAS-6 'modifiziert..
Unter den wichtigsten Adenylyltransferasen: ANT-2 '', ANT-3 '' kommen in den meisten gramnegativen Bakterien, ANT-4 'und ANT-6, vor - nur in Staphylokokken. Keines der adenylierenden Enzyme in dieser Gruppe kann Amikacin inaktivieren..
In resistenten Stämmen von gramnegativen Mikroorganismen werden mehr als sechs Arten von Phosphotransferasen gefunden. Gentamicin wird nur von einem Enzym dieser Gruppe (APH-2``) phosphoryliert, phosphorylierende Enzyme wirken nicht auf Amikacin.
Somit kann Gentamicin mit mindestens 5 der hier vorgestellten Enzyme modifiziert werden, Amikacin mit nur einem (AAC-6 '), das in Ps-Stämmen gefunden wird. aeruginosa und Acinetobacter spp. Eine breite Palette von Enzymen, die Gentamicin inaktivieren, ist der Hauptgrund für die höhere Verteilungshäufigkeit resistenter Stämme gramnegativer Bakterien.
Systematische Beobachtung der Freisetzungshäufigkeit von Gentamicin-resistentem Staph. Aureus erschien Mitte der 70er Jahre.
Diese Stämme sind normalerweise gegen die meisten anderen Antibiotika (Penicilline, Tetracycline, Streptomycin, Kanamycin, Tobramycin, Sisomycin, Erythromycin, Clindamycin usw.) resistent. Solche Staphylokokken sind Träger von R-Plasmiden, die die Produktion von 3 Arten inaktivierender Enzyme codieren: AAD-4 ', APH-3 und APH-2' '.
Einige Stämme von Staph. aureus, ähnlich wie bei gramnegativen Bakterien, kann die Resistenz gegen Gentamicin auch auf eine verminderte Penetration des Antibiotikums in die Zelle zurückzuführen sein, was eine Verletzung der Transportmechanismen darstellt. Eine solche Resistenz ist das Ergebnis chromosomaler Mutationen. Bei Staphylokokken umfasst sie den gesamten Satz der in der Klinik verwendeten Aminoglykoside, einschließlich Amikacin.
Andere grampositive Kokken (Streptococcus pyogenes, Streptokokken der Gruppe B) und hämolytische Streptokokken (S. viridans) sind teilweise oder vollständig gegen Gentamicin und alle anderen Aminoglykoside resistent.
Die Aktivität von Gentamicin oder Streptomycin in Kombination mit Benzylpenicillin ist für die Streptokokkengruppen A und B, Str. Synergistisch. viridans, S. faecalis, mäßig empfindlich oder resistent gegen Gentamicin, der Schwankungsbereich der minimalen Hemmkonzentration (MHK) von 5 bis 125 μg / ml.
Für Stämme von S. faecalis mit hoher Resistenz gegen Gentamicin und andere Aminoglycoside, bestimmt durch die Produktion von Aminoglycosid-modifizierenden Enzymen (APH-3 ', APH-2', AAC-6 '), die Kombination von Gentamicin mit Benzylpenicillin, Gentamicin mit Ampicillin oder anderen Aminoglycosiden -Lactam-Antibiotika zeigen normalerweise keinen Synergismus. S. faecium mit niedriger oder hoher Gentamicinresistenz verhält sich ähnlich wie S. faecalis [1, 3, 5].
Die vergleichende antimikrobielle Aktivität von Gentamicin und anderen modernen Aminoglycosiden gegen opportunistische Mikroorganismen und einige pathogene Enterobakterien ist in der Tabelle dargestellt. 1. Das Folgende sind die Merkmale der Wirkung anderer Aminoglycoside.

Das antimikrobielle Spektrum dieses Antibiotikums ist durch einige Wirkungsmerkmale gekennzeichnet: Es ist etwas aktiver als Gentamicin gegen Ps. Aeruginosa; Resistenz gegen Tobramycin in Gentamicin-resistenten Ps-Stämmen. Aeruginosa unvollständiges Kreuz. Stämme dieses Mikroorganismus mit geringer Gentamicin-Resistenz (IPC 16-32 μg / ml) bleiben gegenüber Tobramycin empfindlich, während sie auf hohem Niveau (MPC-Gentamicin über 128 μg / ml) gegen Tobramycin resistent sind. Andere nicht fermentierende gramnegative Bakterien (Acinetobacter spp.) Sind ebenfalls etwas empfindlicher gegenüber Tobramycin als gegenüber Gentamicin [6].
In Bezug auf Staphylokokken ist Tobramycin durch eine vollständige Kreuzresistenz mit Gentamicin gekennzeichnet. Andere grampositive Kokken (Str. Pyogenes, Streptokokken der Gruppe B, Str. Pneumoniae, Str. Viridans) sind in den meisten Fällen gegen Tobramycin resistent.
Enterokokken (Str. Faecalis, Str. Faecium) sind resistenter gegen Tobramycin als gegen Gentamicin [7].

Ein Merkmal der Wirkung dieses Antibiotikums im Vergleich zu Gentamicin ist seine etwas höhere Aktivität gegen Enterobakterien, insbesondere Proteus spp., Citrobacter, Klebsiella spp., Serratia spp., Einige Ps-Stämme. Aeruginosa, Staph. Aureus. Es ist weniger aktiv als Tobramycin gegen Ps. Aureginosa. Sisomycin-resistente Stämme von Ps. Aeruginosa in den meisten Fällen resistent gegen Gentamicin, Tobramycin unter Beibehaltung der Empfindlichkeit gegenüber Amikacin [8].

1.4. Netilmicin. N-Ethylsisomycinderivat

Das Wirkungsspektrum von Netilmicin ist ähnlich wie bei Gentamicin und anderen Vertretern dieser Gruppe von Aminoglycosiden. Einige Gentamicin-resistente Enterobakterien bleiben jedoch gegenüber Netilmicin empfindlich, insbesondere bei Entero-, Citrobacter, Klebsiella spp., Serratia marcescens. Netilmicin-Aktivität gegen Ps. aeruginosa ist schwächer als Gentamicin, aber höher als letzteres in Bezug auf Serratia marcescens. Die Häufigkeit der Isolierung von Netilmicin-sensitiven Stämmen unter Gentamicin-resistenten Stämmen variiert stark. Gentamicin-resistente Enterobakterien waren in 70% der Fälle gegenüber Amikacin und in 14% gegenüber Netilmicin empfindlich [9].

Table 2. Situationen, in denen eine pharmakokinetische Überwachung von Aminoglycosiden erforderlich ist [11, modifiziert]

Indikationen zur Kontrolle der Pharmakokinetik von Aminoglycosiden

Mikroorganismus
	Gentamicin	Tobramycin	Sisomycin	Netilmicin	Amikacin
E coli
K. pneumoniae
Enterobacter aerogenes
E. cloacae
Serratia marcescens
P. mirabilis
P. vulgaris
P. rettgeri
Morganella morganii
Providencia stuartii
Ps. Aeruginosa
Salmonella spp.
Shigella spp.
Staph. Aureus
Staph. Epidermidis
Sind üblich	Besondere
Die Nutzungsdauer beträgt mehr als 5 Tage.	Chronisches Nierenversagen
Unsicherheit der klinischen Ergebnisse	Vorübergehende Veränderung der Nierenausscheidungsfunktion
Hohes Fieber	Chronische ambulante Peritonealdialyse
Konstitutionelle oder pathologische Abweichungen (Fettleibigkeit, Erschöpfung, erhöhte Mengen an extrazellulärer Flüssigkeit usw.)	Frühgeburtlichkeit, Verbrennungen, Mukoviszidose, mangelnde Behandlungswirkung, frühe Anzeichen von Nephroototoxizität usw..

1.5. Amikacin. Halbsynthetisches Derivat von Kanamycin A.

Das Hauptmerkmal von Amikacin ist die Wahrung der Empfindlichkeit gegenüber der Wirkung der meisten Gentamicin-resistenten Enterobakterienstämme, Ps. Aeruginosa und andere nicht fermentierende gramnegative Bakterien, Staph. Aureus, Koagulase-negative Staphylokokken [10]. Es ist wie andere Aminoglycoside mit antiseptischen Penicillinen (Azlocillin, Piperacillin) in Bezug auf Ps synergistisch. Aerugia: 2:

II. Pharmakokinetik von Aminoglycosiden

Moderne Aminoglykoside haben nahezu ähnliche pharmakokinetische Eigenschaften: Sie werden bei oraler und topischer Einnahme schlecht resorbiert (nicht mehr als 2% der eingenommenen Dosis)..
Sie werden bei systemischen Infektionen nur parenteral, intramuskulär oder intravenös eingesetzt. Die Halbwertszeit (T1 / 2) dieser Gruppe von Antibiotika beträgt 1,5 bis 3 Stunden. Sie ist in den Geweben und Körperflüssigkeiten des Patienten gut verteilt. durch glomeruläre Filtration von den Nieren ausgeschieden.
Bei Verletzung der Ausscheidungsfunktion der Nieren reichern sich im Körper des Patienten mit zunehmender Halbwertszeit an [1, 2].
Das Pharmakokinetak von Aminoglycosiden wird am Beispiel von Gentamicin mit den notwendigen Zusätzen für andere Vertreter der Gruppe ausführlich beschrieben.

Table 3. Pharmakokinetik von Aminoglycosiden bei normaler Nierenfunktion [1, 2, 5 - Zusammenfassung]

Die durchschnittliche Einzeldosis, mg / kg

Die maximale Tagesdosis, mg / kg

T._1/2, h
(mit normaler Nierenfunktion)

Blutkonzentration, mcg / ml *

Eine Droge
	Amikacin
Gentamicin
Netilmicin
Sizomycin
Tobramycin
* Zur Verdeutlichung der Einführungsschemata bestimmen Sie die Werte von max und C Mindest im Blut in der Dynamik. Blutproben zur Bestimmung von C. max ausgewählt 30 min nach intramuskulärer Injektion, 1 h nach intramuskulärer Injektion.

Gentamicin. Die traditionelle Verabreichungsmethode ist die intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung. Bei intramuskulärer Verabreichung von Gentamicin in einer Dosis von 1,5-2 mg / kg Spitzenkonzentration (C. _max ) betrug 3,4 μg / ml mit Schwankungen von 2 bis 5 μg / ml; bei einer Dosis von 5 mg / kg C-Wert _max lag im Bereich von 10-12 μg / ml. Antibiotikakonzentration 6 Stunden nach Verabreichung (C. _Mindest ) betrug 0,5-1 μg / ml.
Die Pharmakokinetik von Gentamicin und anderen Aminoglycosiden ist dosisabhängig. Eine Erhöhung der verabreichten Dosis von Arzneimitteln geht mit einer proportionalen Erhöhung ihrer Blutspiegel einher. Für Aminoglycoside ist die Variabilität der pharmakokinetischen Parameter charakteristisch.
Mit der Einführung der gleichen Dosis können potenziell toxische Werte im Blut (10-14 μg / ml) für natürliche Aminoglykoside im Durchschnitt bei 10% der Patienten nachgewiesen werden, wobei die Konzentrationen niedriger sind als für eine angemessene Therapie erforderlich (2-3 μg / ml), insbesondere bei Freisetzung von mäßig empfindlichen Krankheitserreger (MIC 1-2 mg / ml), die bei 25% der Patienten oder mehr nachgewiesen wurden.
Die vorhersehbarsten Wirkstoffspiegel im Blut (geringste Variabilität) sind charakteristisch für Amikacin und Netilmicin. Eine kontinuierliche pharmakokinetische Überwachung ist die einzige Möglichkeit, die Behandlung zu optimieren. Dadurch können Sie Abweichungen von den durchschnittlichen pharmakokinetischen Parametern korrigieren und die Bildung toxischer oder subtherapeutischer Spiegel im Blut ausschließen.
Da Gentamicin wie andere Aminoglykoside durch glomeruläre Filtration über die Nieren aus dem menschlichen Körper ausgeschieden wird, wird der Hauptbeitrag zur Variabilität der Pharmakokinetik von Antibiotika durch den Zustand der renalen Ausscheidungsfunktion (altersbedingte Abweichungen oder aufgrund pathologischer Veränderungen) geleistet. Diese und viele andere Faktoren weisen auf die Notwendigkeit einer pharmakokinetischen Kontrolle für eine angemessene Aminoglycosid-Therapie hin (Tabelle 2)..

Die Gentamicin-Konzentration im Blut hängt auch vom Hämatokrit ab (aufgrund des Eindringens des Antibiotikums und seiner Adsorption in roten Blutkörperchen). Die Antibiotika-Spiegel bei fieberhaften Patienten sind niedriger als bei normaler Körpertemperatur. Mit hoher Geschwindigkeit wird das Medikament bei Drogenabhängigen eliminiert, bei schwangeren Frauen und anderen weniger [9]. Bei Patienten mit Sepsis und anderen schweren Infektionen sind hohe Sterblichkeitsraten häufig das Ergebnis einer falschen Dosierung und eines unzureichenden Antibiotika-Spiegels im Blut (aufgrund einer vorübergehenden Beeinträchtigung der Nierenausscheidungsfunktion). Behandlungsschemata mit Gentamicin und anderen Aminoglycosiden sollten jeweils so korrigiert werden, dass C. _max lag im Bereich von 6-8 & mgr; g / ml, C. _Mindest - 1,5-2 μg / ml (Tabelle 3) [12].
Unter Bedingungen der quantitativen Bestimmung der Antibiotika-Empfindlichkeit (mit der Ermittlung des IPC-Wertes) ist es möglich, die Wirksamkeit des ausgewählten Gentamicin-Therapieschemas vorherzusagen. Dies erfolgt durch Festlegen des optimalen Verhältnisses zwischen dem bekannten Wert von C. _max (8 μg / ml mit einer Standarddosis Antibiotikum) und MHK für einen isolierten Erreger (2 μg / ml). Der Wert dieses Verhältnisses, das eine schnelle bakterizide Wirkung bietet, sollte mindestens 4 (Cmax / IPC) betragen. Wenn Pathogene mit einem BMD-Wert von 3,2 - 6,4 & mgr; g / ml isoliert werden, beträgt dieses Verhältnis 8 / 3,2 - 2,5 oder 8 / 6,4 - 1,2, d. H. Unter diesen Bedingungen kann die Behandlung unwirksam sein. Eine Korrektur der Indikatoren durch Erhöhen der Gentamicin-Dosis und damit der Konzentration im Blut ist aufgrund des niedrigen chemotherapeutischen Index des Arzneimittels nicht möglich. Diese Beispiele zeigen, dass eine wirksame Gentamicin-Therapie nur möglich ist, wenn hochempfindliche Krankheitserreger isoliert werden (MPC nicht mehr als 1,6 μg / ml) [13].
Intravenöse Verabreichung. Die übliche Methode zur intravenösen Verabreichung von Gentamicin ist die Infusion in ein Lösungsmittelvolumen von 50 bis 100 ml für 20 bis 30 Minuten alle 8 Stunden. Diese Art der Verabreichung ist im Hinblick auf eine bessere Verträglichkeit besonders ratsam. Schnelle intravenöse Injektionen (Bolus) des Arzneimittels sind innerhalb von 2-3 Minuten möglich.
Das pharmakokinetische Profil liegt in diesem Fall nahe an dem bei der intramuskulären Verabreichung eines Antibiotikums beobachteten, es können jedoch signifikante Schwankungen von C festgestellt werden._max (10-12,5 μg / ml), die 10-15 Minuten lang gehalten werden, gefolgt von einer Abnahme auf 8-9 μg / ml für eine Stunde. Es gibt Beobachtungen zur Erzeugung noch höherer "Sofortkonzentrationspeaks" (18-20 μg / ml) nach schneller intravenöser Verabreichung mit einem Abfall des Spiegels auf 5 μg / ml für 60 Minuten. Die nachteilige Wirkung derart vorübergehend hoher Spiegel auf den Hörapparat (Entwicklung des Meniere-Syndroms, Hörstörungen) ist angezeigt, die ohne Folgen verschwindet, wenn die Blutkonzentrationen schnell abnehmen [14]..
Die Vorteile einer langsamen intravenösen Infusion sind eine minimale Variabilität der Spitzenblutkonzentrationen und eine starke Ähnlichkeit mit der pharmakokinetischen Kurve des Antibiotikums bei intramuskulärer Verabreichung.
Bei Kindern der ersten Lebenstage und insbesondere Frühgeborenen wird die Ausscheidung von Gentamicin stark verlangsamt. T1 / 2 bei Kindern mit einem Körpergewicht bei der Geburt von 1500 g beträgt 11,5 Stunden, 2000 g 8 Stunden, mehr als 2000 g 5 Stunden. _max bei intramuskulärer Verabreichung eines Antibiotikums an Kinder der ersten Lebenswoche in einer Dosis von 1,5 mg / kg beträgt 2,5 μg / ml bei einer Dosis von 4 mg / kg - 4 μg / ml.
Die Konzentration des Arzneimittels im Blut von Kindern in 4 Lebenswochen ist etwas höher und erreicht 4,3 μg / ml bei einer Dosis von 2,5 mg / kg; Bei einer therapeutischen Konzentration (0,6-1,5 μg / ml) wird es innerhalb von 12 Stunden nachgewiesen, bei wiederholter Verabreichung sammelt es sich nicht an. Die Kinetik von Gentamicin bei intravenöser Tropfverabreichung liegt nahe an der bei intramuskulärer Verabreichung beobachteten. Bei schneller intravenöser Verabreichung nahmen die Blutkonzentrationen schneller ab und T. _1/2 verkürzt auf 3,5 Stunden im Vergleich zu 6-7 Stunden bei intramuskulärer Verabreichung an Kinder derselben Altersgruppe (Tabelle 4) [1].
Die Pharmakokinetik von Gentamicin und anderen Aminoglykosiden ändert sich dramatisch, wenn die Ausscheidungsfunktion der Nieren beeinträchtigt wird: Die Zirkulationszeit des Arzneimittels im Körper des Patienten verlängert sich, seine Konzentration in Blut und Gewebe steigt auf Werte, die sichere Werte überschreiten. Es gibt zahlreiche Möglichkeiten, Gentamicin-Therapien zu korrigieren, die darauf abzielen, die Intervalle zwischen der Verabreichung zu verlängern und die Erhaltungsdosen zu reduzieren. In Verbindung mit der linearen Beziehung zwischen T. _1/2 Gentamicin- und Serumkreatininkonzentration (Ccr), eine Formel zur Berechnung der Dosierungsintervalle (ID), wird vorgeschlagen. Daher kann bei Patienten mit Nierenversagen Gentamicin in einer Einzeldosis von 80-120 mg (für Kinder - 2,5 mg / kg) intravenös oder intramuskulär mit einer temporären ID verabreicht werden, die dem doppelten T1 / 2-Wert multipliziert mit der ID entspricht. Unter Berücksichtigung des durch Serum-CCr (10 mg%) geschätzten Grades des Nierenversagens beträgt die ID beispielsweise 10 x 4 x 2 = 80 Stunden. Eine Alternative zur Verlängerung der Intervalle zwischen den Verabreichungen kann darin bestehen, die Dosis des Arzneimittels mit einer konstanten ID zu reduzieren. Wenn also die Anfangsdosis von Gentamicin 1,5 - 2,5 μg / mg beträgt, wird die nächste Dosis nach 12 Stunden nach folgender Formel berechnet: Geschätzte Dosis - Clcr x übliche Tagesdosis [15].
Durch Anpassen der Dosen wird die Konzentration des Arzneimittels im Blut, die dem MPC-Wert für viele empfindliche aerobe gramnegative Bakterien entspricht oder geringfügig darüber liegt, ziemlich genau ausgewählt. Es wurden zahlreiche Nomogramme und Berechnungsformeln vorgeschlagen, mit deren Hilfe Dosen und Intervalle zwischen den Verabreichungen bestimmt werden können, die es ermöglichen, C vorherzusagen_max Antibiotikum in einer Menge von 5 - 10 μg / ml und C. _Mindest - 1,5-2 µg / ml. Alle diese Ansätze schließen jedoch die Notwendigkeit einer pharmakokinetischen Überwachung nicht aus, indem die Konzentration des Arzneimittels im Blut direkt bestimmt wird.
Bei der periodischen Hämodialyse sollte aufgrund der guten Dialysierbarkeit von Gentamicin (50% für 6-8 Stunden Hämodialyse) der Antibiotika-Spiegel im Blut während dieses Verfahrens überwacht werden. Um das therapeutische Niveau aufrechtzuerhalten, wird empfohlen, nach jeder Hämodialysesitzung 1 mg / kg Antibiotikum zu verabreichen [12]..
Die Pharmakokinetik von Gentamicin ändert sich bei schweren Erkrankungen wie Mukoviszidose. Dies ist auf eine signifikante Zunahme des Verteilungsvolumens und eine Zunahme der Plasma-Clearance des Arzneimittels zurückzuführen. Die empfohlenen Gentamicin-Dosen sind bei solchen Patienten höher als in normalen Situationen, und die Behandlung wird jeweils unter der Kontrolle der Bestimmung der Antibiotikakonzentration im Blut individualisiert [16]..

Gentamicin bindet praktisch nicht an Serumproteine ​​(0 - 25%). Die Bindung von Gentamicin wie anderen Aminoglycosiden an Proteine ​​nimmt mit abnehmender Konzentration zweiwertiger Ionen (Calcium und Magnesium) zu..
Gentamicin ist in den Geweben und Flüssigkeiten des Patienten gut verteilt. Die Konzentration des Arzneimittels in Pleura-, Synovial-, Perikard- und Aszitesflüssigkeiten beträgt etwa 50% der im Blutserum gefundenen; im Peritoneal-Exsudat mit bakterieller Peritonitis - 70% des Blutspiegels.
Die Gentamicin-Konzentration in der Bronchialsekretion beträgt nur 25 - 40% der im Blut erreichten Konzentration, jedoch nimmt der Wirkstoffspiegel langsam ab.
Die Nabelschnur dringt durch die Plazenta ein und enthält 25 - 30% des Blutspiegels der Mutter. Es wird in den Geweben des Fötus gefunden, wenn es zu therapeutischen Zwecken bei der Mutter verwendet wird; im Gewebe der Nieren sammelt sich an; Konzentrationen von Antibiotika in Lunge, Herz und Skelettmuskulatur erreichen therapeutische; im Gewebe der Nieren sammelt sich.
Gentamicin reichert sich wie andere Aminoglykoside im Gewebe der Nieren (hauptsächlich in der Kortikalis) in Mengen von 40% des Gesamtgehalts in Geweben und Körperflüssigkeiten an. Die Konzentration des Antibiotikums in der kortikalen Schicht kann 100-mal oder mehr höher sein als die im Blutserum; In der Gehirnsubstanz und den Papillen der Nieren ist die Konzentration niedriger als in der Kortikalis. Das Arzneimittel befindet sich innerhalb von 25 bis 30 Tagen nach der letzten Injektion im Gewebe der Nieren. Die Langzeitpersistenz von Aminoglykosiden im Nierengewebe kann sowohl ein günstiger als auch ein ungünstiger Faktor bei der Behandlung von Pyelonephritis sein und zu Manifestationen von Nephrotoxizität beitragen. Von den anderen pharmakokinetischen Merkmalen von Gentamicin sollte sein Eindringen in die Höhle des Innenohrs beachtet werden. Die Wirkstoffkonzentrationen in Perilymphe und Endolymphe sind niedriger als im Blutserum. Nach Beendigung der Injektion wird sie hier jedoch in einer subtherapeutischen Konzentration (1 mg / ml) für 15 Tage oder länger gefunden [2, 3, 5]..
Gentamicin wird durch glomeruläre Filtration in aktiver Form aus dem Körper ausgeschieden. Die renale Antibiotika-Clearance beträgt 60 ml / min. Während der ersten zwei Tage werden 40% der verabreichten Dosis freigesetzt, während der nächsten Tage - 85%, was auf das Vorhandensein extrarenaler Ausscheidungsmechanismen hinweisen kann. Bei Behandlung mit Gentamicin (in einer Einzeldosis von 2,5 mg / kg) beträgt die Konzentration des Arzneimittels im Urin etwa 40 - 50 μg / ml mit signifikanten Schwankungen des Niveaus in Abhängigkeit vom Zustand der Ausscheidungsfunktion der Nieren. Wenn es gestört ist, steigt die Konzentration im Urin auf 500 µg / ml oder mehr (bei Patienten mit Urämie). Wenn Galle, Gentamicin und andere Aminoglycoside leicht ausgeschieden werden, beträgt die Konzentration des darin enthaltenen Arzneimittels 30 - 40% des Blutspiegels.

Tabelle 4. Empfohlene Behandlungsschemata für die Verwendung von Aminoglykosiden bei normaler Nierenfunktion [5, 12.15 - Zusammenfassung]

Antibiotikum*
	Erwachsene, Kinder über 14 Jahre	Kinder unter 14 Jahren
Amikacin,	0,5 g alle 8 bis 12 Stunden (maximal täglich	5 - 7,5 mg / kg alle 8 bis 12 Stunden (maximal
Intramuskulär,	Dosis - 1,5 g). Mit der Einführung von 1 Mal pro Tag	Tagesdosis - 15 mg / kg); 7,5 - 10 mg / kg
Intravenös	1 - 1,5 g nach 24 Stunden	nach 24 h
Gentamicin,	0,5 bis 1 mg / kg alle 8 bis 12 Stunden (maximal	1 mg / kg alle 8 bis 12 Stunden (maximal täglich
Intramuskulär,	Tagesdosis - 5 mg / kg). Mit der Einführung von 1 Mal	Dosis - 4 mg / kg)
Intravenös	pro Tag 3 - 4 mg / kg nach 24 Stunden
Sizomycin,	0,5 bis 1 mg / kg alle 8 bis 12 Stunden	1 mg / kg alle 8 bis 12 Stunden (maximal täglich
Intramuskulär,	(maximale Tagesdosis - 4 mg / kg)	Dosis - 4 mg / kg)
Intravenös
Netilmicin,	0,5-1 mg / kg alle 8-12 Stunden (maximal	1 mg / kg alle 8 bis 12 Stunden (maximal täglich
Intramuskulär,	Tagesdosis - 5 mg / kg). Mit der Einführung	Dosis 5 mg / kg) nach 24 Stunden
Intravenös	1 Mal pro Tag 3 - 4 mg / kg nach 24 Stunden
Tobramycin,	1 mg / kg alle 8 bis 12 Stunden (maximal	1 mg / kg alle 8 bis 12 Stunden (maximal täglich
Intramuskulär,	Tagesdosis - 5 mg / kg). Mit der Einführung von 1 Mal	Dosis 5 - 6 mg / kg nach 24 Stunden
Intravenös	pro Tag 4,5 mg / kg nach 24 Stunden
* Die tägliche Dosis von Aminoglykosiden wird bei Neugeborenen mit normalem Körpergewicht und Frühgeburt um Nierenversagen korrigiert. ** Aus gesundheitlichen Gründen kann die Tagesdosis auf 6 - 7 mg / kg erhöht werden.

III. Anwendungshinweise und empfohlene Behandlungsschemata

Die Hauptindikationen für die Verwendung moderner Aminoglykoside sind schwere Infektionen, die hauptsächlich durch gramnegative Krankheitserreger verursacht werden (Sepsis, septische Endokarditis, akute und chronische Osteomyelitis im akuten Stadium, schwere Infektionen der Haut und der Weichteile, Infektionen der Atemwege usw.). Aminoglykoside sind angezeigt und werden wirksam zur Vorbeugung und Behandlung von postoperativen Komplikationen eingesetzt.
Alle Medikamente dieser Gruppe werden nach allgemeinen Indikationen angewendet. In den vorangegangenen 15 Jahren vor der Einführung der dritten Generation von Cephalosporinen und Fluorchinolonen in die klinische Medizin waren Aminoglykoside die Antibiotika erster Wahl bei der Behandlung der Hauptformen eitrig-septischer Erkrankungen. Sie waren nicht nur eine gezielte, sondern auch eine empirische Therapie.

Derzeit kann unter den Aminoglykosiden nur Amikacin als empirische Therapie für dringende Erkrankungen dienen, da mehr als 70% der gramnegativen und grampositiven Mikroorganismenstämme empfindlich auf seine Wirkung reagieren. Die Ernennung anderer Aminoglykoside zur Behandlung schwerer Prozesse ist nur nach Bestätigung der Empfindlichkeit gegenüber Gentamicin und anderen neuen Vertretern dieser Gruppe ausgeschiedener Krankheitserreger möglich, andernfalls kann sie unwirksam sein.

Parenterale Aminoglykoside sind eine der wirksamsten Behandlungen für Sepsis, generalisierte Formen von Wund- und Verbrennungsinfektionen, Peritonitis und postoperative eitrige Komplikationen bei Erwachsenen und Kindern. Angesichts der polymikrobiellen Ätiologie der Wundinfektion treten postoperative eitrige Komplikationen bei Erwachsenen und Kindern auf. Unter Berücksichtigung der polymikrobiellen Ätiologie der Wundinfektion, der postoperativen eitrigen Komplikationen, der obligatorischen anaerob-aeroben Zusammensetzung von Assoziationen mit verschiedenen Formen der Peritonitis und anderen werden Aminoglykoside gemäß den Indikationen in Kombination mit Beta-Lactamen und antianeroben Antibiotika verschrieben.
Aminoglykoside sind wirksam und werden häufig bei der Behandlung schwerer Infektionen bei Patienten mit Neutropenie eingesetzt. Trotz der Einführung von Cephalosoprinen der 3. und 4. Generation, modernen Fluorchinolonen in die Medizin, sind sie in Kombination mit Beta-Lactamen in ihrer Wirksamkeit der Behandlung solcher Patienten mit den neuesten Antibiotika in der Monotherapie nicht unterlegen.
Tabelle 5. Empfohlene Behandlungsschemata mit Aminoglykosiden bei Nierenversagen (Erwachsene) [2, 3, 5 - Zusammenfassung]

Intervall zwischen den Verwaltungen, h; Kreatinin-Clearance, ml / min

Antibiotikum, anfängliche Einzeldosis *, mg / kg